Co je
von Willebrandova
choroba?

Von Willebrandova choroba je nejčastější vrozené krvácivé onemocnění způsobené kvantitativním nebo kvalitativním defektem von Willebrandova faktoru. Příčinou nedostatku či funkční poruchy von Willebrandova faktoru je jeho snížená nebo vadná syntéza a zrychlené odbourávání v krevním řečišti.

Přestože jí trpí zhruba 1 % populace, je podceňována a zdaleka ne ve všech případech správně diagnostikována. Převážně jde o lehká onemocnění bez závažnějších klinických projevů. Nemocných s klinickými projevy je asi 125 na 1 milion obyvatel a z toho pouze asi 1/10 potřebuje léčbu.

Na rozdíl od hemofilie postihuje obě pohlaví.

Choroba nese jméno po finském lékaři Eriku Adolfu von Willebrandovi (1870–1949), který v roce 1924 vyšetřil na Ålandském souostroví pro krvácivé projevy pětiletou dívku a její rodinu. Pozoroval tendenci ke krvácení do kůže, ze sliznic i silné menstruační krvácení. V té době nemohl identifikovat příčinu, avšak chorobu odlišil od hemofilie a dalších forem krvácivých stavů a nazval ji pseudohemofilií. První jeho publikace věnovaná von Willebrandově chorobě pochází z roku 1926.

Po smrti Erika von Willebrand pokračovala ve výzkumech mimo jiné skupina švédských badatelů (Inga Marie Nilssonová, Margareta Blombacková a Irene von Francken). Tito vědci v roce 1956 představili první látku, která se používala k léčbě nemocných. Další výzkumy ukázaly, že nadměrné krvácení pacientů způsobuje nedostatek bílkoviny v jejich krevní plazmě. Bílkovina byla identifikována v roce 1971 a pojmenována von Willebrandův faktor, krvácivé onemocnění způsobené jeho nedostatkem pak dostalo název von Willebrandova choroba.

Příčiny
nemoci

Za vznikem tohoto onemocnění stojí nedostatek, defekt či zrychlené odbourávání von Willebrandova faktoru v krevním řečišti. Jedná se o bílkovinu, jež napomáhá při shlukování krevních destiček a účastní se srážení krve (hemokoagulace). U pacientů s von Willebrandovou chorobou je tato funkce zhoršená a dochází ke krvácivým stavům.

Hladina von Willebrandova faktoru v krevní plazmě závisí na krevní skupině. Nejnižší je u lidí se skupinou 0, nejvyšší u pacientů se skupinou AB. Dědičnost bývá většinou autozomálně dominantní. U některých typů však může být autozomálně recesivní, což znamená, že nositelem je jedinec bez vnějších projevů onemocnění.

Von Willebrandův faktor je pojivem, které udržuje krevní destičky v místě poranění, stabilizuje faktor VIII. Brání tak nadměrné ztrátě krve z poškozené cévy a umožňuje správné hojení.

Nedostatečné množství faktoru nebo jeho nepřítomnost způsobují pomalejší průběh procesu srážení krve.

Správný průběh procesu koagulace

1. etapa

Poškozená céva se stáhne, aby se zpomalil průtok krve v místě poranění.

Proces koagulacev případě vWCH

1. etapa

U osob s vWCH se cévy stahují správně.

2. etapa
2. etapa

Krevní destičky jsou malé buňky o průměru maximálně

1/10 000 cm, které cirkulují v krvi, přilnou ke stěnám poškozené cévy a v místě poranění vytvoří tzv.

hemostatickou zátku.

3. etapa

VWF působí jako lepidlo, které udržuje krevní destičky v místě poškození cévy.

3. etapa

Pacient s vWCH má v krvi příliš málo vWF, případně tento faktor nefunguje správně. Proto neplní svoji funkci spočívající v udržení krevních destiček v místě poškození cévy. Krevní destičky dostatečně silně nepřilnou zevnitř ke stěně cévy.

4. etapa (správná funkce vWF)

Koagulační faktory (bílkoviny) z krevního řečiště se seskupují na povrchu destiček a vytváří fibrinovou sraženinu, jejíž struktura připomíná síťku.

4. etapa (nesprávná funkce vWF)

VWF transportuje faktor VIII v krevním řečišti a chrání jej před rozkladem. Faktor VIII je jedna z bílkovin potřebná k vytvoření sraženiny. Pokud je vWF příliš málo, ztrácí faktor VIII svoji stabilitu a rychle se rozkládá – jeho množství v krvi může klesnout. Bez potřebné hladiny faktoru VIII vyžaduje vytvoření finálního trombu více času.

Správný průběhprocesu koagulace

1. etapa

Poškozená céva se stáhne, aby se zpomalil průtok krve v místě poranění.

2. etapa

Krevní destičky jsou malé buňky o průměru maximálně

1/10 000 cm, které cirkulují v krvi, přilnou ke stěnám poškozené cévy a v místě poranění vytvoří tzv.

hemostatickou zátku.

3. etapa

VWF působí jako lepidlo, které udržuje krevní destičky v místě poškození cévy.

4. etapa (správná funkce vWF)

Koagulační faktory (bílkoviny) z krevního řečiště se seskupují na povrchu destiček a vytváří fibrinovou sraženinu, jejíž struktura připomíná síťku.

Proces koagulacev případě vWCH

1. etapa

U osob s vWCH se cévy stahují správně.

2. etapa

Krevní destičky jsou malé buňky o průměru maximálně

1/10 000 cm, které cirkulují v krvi, přilnou ke stěnám poškozené cévy a v místě poranění vytvoří tzv.

hemostatickou zátku.

3. etapa

Pacient s vWCH má v krvi příliš málo vWF, případně tento faktor nefunguje správně. Proto neplní svoji funkci spočívající v udržení krevních destiček v místě poškození cévy. Krevní destičky dostatečně silně nepřilnou zevnitř ke stěně cévy.

4. etapa (nesprávná funkce vWF)

VWF transportuje faktor VIII v krevním řečišti a chrání jej před rozkladem. Faktor VIII je jedna z bílkovin potřebných k vytvoření sraženiny. Pokud je vWF příliš málo, ztrácí faktor VIII svoji stabilitu a rychle se rozkládá – jeho množství v krvi může klesnout. Bez potřebné hladiny faktoru VIII vyžaduje vytvoření finálního trombu více času.

Genetika a von
Willebrandova choroba:

Onemocnění předá dítěti rodič (matka nebo otec), který má vadný gen (rodič sám však nemusí mít příznaky von Willebrandovy choroby).

Jeden z genů dítěte zmutuje (v tom případě rodiče vadný gen nepřenáší a riziko, že jejich ostatní děti budou trpět von Willebrandovou chorobou, je mizivé).


Vzhledem k tomu, že choroba je geneticky podmíněná, často postihuje několik členů téže rodiny.

Typy
onemocnění

V závislosti na koncentraci von Willebrandova faktoru, jeho snížené tvorbě či defektu rozlišují lékaři tři různé typy von Willebrandovy choroby.



Typ 1

Snížená hladina vWF v plazmě. VWF není poškozen.

Množství vWF není pro správnou hemokoagulaci dostatečné.

Odhaduje se, že tímto typem nemoci trpí cca 75 % všech pacientů.

Mnoho nemocných se o těchto potížích dozví až v důsledku závažného krvácení po těžším úrazu nebo po operaci.

Typ 2

Kvalitativní defekt vWF.

Hladina vWF v krvi může být na správné úrovni, případně pouze mírně snížená, nicméně faktor nefunguje správně.

Touto formou trpí 20–25 % pacientů.

Typ 2 se dělí na 4 podtypy: 2A, 2B, 2N, 2M.

Typ 3

Úplný nedostatek vWF.

Jedná se o nejtěžší formu onemocnění. Pacienti mají v krvi pouze zbytkové množství von Willebrandova faktoru (někdy dokonce nezjistitelné) a nízkou hladinu faktoru VIII.

Je nejméně častá.

Kromě těchto tří typů existuje také získaná forma von Willebrandovy choroby, pro niž je typická snížená hladina vWF. Tu mohou vyvolat jiné nemoci, jako je například snížená funkce štítné žlázy, ateroskleróza či onkologická onemocnění, nebo také některá léčiva.

U destičkové formy von Willebrandovy choroby je pak tato nemoc způsobena zvýšenou afinitou destičkového receptoru k vWF, což následně vede ke zvýšenému shlukování destiček (trombocytů).

Příznaky
nemoci

Příznaky von Willebrandovy choroby a jejich intenzita závisí na typu onemocnění.

Charakteristické příznaky von Willebrandovy choroby:

Silné a prodloužené
menstruační krvácení

Snadný vznik
modřin

Časté nebo
prodloužené krvácení
z nosu

Prodloužené krvácení
v důsledku úrazu,
po porodu nebo
po operaci

Prodloužené a silné krvácení z dásní po zubních zákrocích

Krev v moči
a ve stolici

Krvácení do svalů
a kloubů

Ve většině případů má von Willebrandova choroba podobné klinické projevy jako hemofilie, ale bývají výrazně mírnější.

Na rozdíl od hemofilie bývá u von Willebrandovy choroby krvácení do kloubů a svalů velice vzácné. Objevuje se pouze u závažného třetího typu, kdy je nutné okamžitě zahájit vhodnou léčbu pomocí podávání chybějícího von Willebrandova faktoru.

Příznaky se mohou objevit v jakémkoli věku. U dětí mohou být prvními příznaky vícečetné modřiny, krvácení z nosu nebo prodloužené krvácení po pořezání. Ačkoli se příznaky mohou vyskytnout u mužů i žen, von Willebrandova choroba je pro ženy v každodenním životě obtížnější, protože vede ke krvácení a komplikacím po porodu.

Základní
vyšetření

Ačkoli von Willebrandova choroba patří mezi nejčastější vrozené poruchy srážlivosti krve a trápí zhruba 1 % populace, stále bývá v mnoha zemích přehlížena či nedostatečně diagnostikována. Na vině jsou většinou mírnější klinické příznaky, které pacienta neohrožují na životě, a nezpůsobují mu tak závažné zdravotní komplikace jako u hemofilie.


Odhaduje se, že nemoc není diagnostikována až u 9 z 10 nemocných.


K lékaři pacienta obvykle přivede zvýšená krvácivost. U žen poté lékaři často objeví von Willebrandovu chorobu v důsledku velmi silného menstruačního krvácení či zvýšeného krvácení během porodu.

Prvním krokem by měla být návštěva hematologa a vyšetření krve. Bohužel, neexistuje jedno specifické vyšetření, jímž by bylo možné rovnou určit přesnou diagnózu, a proto je proces stanovení onemocnění dlouhodobější.


Pro definitivní diagnózu vWCH musí být splněny tři následující faktory:

kvantitativní či kvalitativní defekt vWF

krvácivé projevy

dědičnost – vWCH v rodinné anamnéze


Při chybění jednoho z faktorů lze diagnózu vWCH považovat za pravděpodobnou/možnou, ne však za jistou.

Ačkoli se von Willebrandova choroba týká jak žen, tak mužů, výrazně častěji bývá diagnostikována u žen. Vyplývá to z toho, že jedním ze základních příznaků nemoci je silné menstruační krvácení.


Diagnostické vyšetření můžeme rozdělit na dvě části:

část klinická

část laboratorní



Část klinická


Zahrnuje především stanovení anamnézy (předchorobí) a seznámení se s druhem a intenzitou krvácení. Týká se jak potenciálního pacienta, tak jeho rodiny, protože von Willebrandova choroba je dědičná. Je nutné postupovat se značnou opatrností, protože i v případě, že se v dané rodině vyskytuje stejný typ nemoci (ba dokonce stejný podtyp), projevy u různých jejích členů mohou být různé.

Klinicky se vWCH projevuje především krvácením ze sliznic (z nosu, během menstruace, krvácení z dásní, méně často krvácení do trávicího traktu), časté jsou i kožní modřiny. Druhým typickým krvácivým projevem je časné krvácení při poraněních a v průběhu operace. U těžkých forem se objevuje i krvácení do svalů a kloubů.



Část laboratorní


Zahrnuje krevní testy ve specializovaných laboratořích.

Laboratorní diagnostika von Willebrandovy choroby má tři etapy:

screeningová vyšetření

vyšetření směřující ke stanovení typu nemoci (typ 1, 2 nebo 3)

vysoce specializovaná vyšetření pro určení podtypu nemoci (2A, 2B, 2N, 2M)



Krevní testy nezbytné pro stanovení předběžné diagnózy:

morfologie krve s hodnocením počtu krevních destiček

aPTT (aktivovaný parciální tromboplastinový čas) – základní test srážení krve

PT (protrombinový čas, Quickův test) – umožňuje zjistit změny ve srážlivosti krve

fibrinogen – faktor nezbytný při srážení krve

antigen von Willebrandova faktoru v plazmě

aktivita von Willebrandova faktoru v plazmě

aktivita faktoru VIII

testy k posouzení primární hemostázy



Molekulárně genetické vyšetření je rozvinuté u typů 2 a 3 vWCH, v nichž lze mutaci způsobující vWCH určit snadněji než u typu 1. Praktický význam molekulárně biologické diagnostiky je především v prenatální diagnostice u typů 2 a 3 a v diferenciální diagnostice u typu 2B a destičkové formy vWCH.


Stanovení množství von Willebrandova faktoru komplikuje skutečnost, že jeho hladina v krvi závisí na mnoha činitelích:

genetických (např. krevní skupina – lidé s krevní skupinou 0 mají přirozeně sníženou úroveň koagulačních faktorů)

fyziologických (např. těhotenství, fyzická aktivita, stres, únava, antikoncepce)

patologických (např. zánětlivé stavy, nákazy, onemocnění ledvin a jater, nádory, cukrovka)


Aktivita von Willebrandova faktoru roste rovněž s věkem, a proto mají starší lidé často mírnější projevy onemocnění. Komplikace při stanovení množství von Willebrandova faktoru mohou nastat i u dětí. Děti jsou velmi náchylné ke stresu, který zvyšuje hladinu koagulačních faktorů. Proto se doporučuje vyšetření 2–3krát v různých časových odstupech zopakovat. Dalším problémem při stanovení diagnózy je široká škála aktivity von Willebrandova faktoru v krvi zdravých lidí – norma je 35–150 %.

Léčebné
možnosti

Von Willebrandovu chorobu nelze trvale vyléčit – medicína dokáže pouze zmírnit projevy a účinně zastavit krvácení a předcházet jeho výskytu.

Jelikož klinické projevy bývají u pacientů s von Willebrandovou chorobou většinou mírné, není nutné nasazovat žádnou speciální léčbu. Přímou léčbu si žádá především nejtěžší forma tohoto onemocnění, kdy je nutné u nemocných zvýšit hladinu chybějícího von Willebrandova faktoru v krvi.

Plazmatickou hladinu vWF lze zvýšit uvolněním vnitřního vWF (desmopresinem) nebo podáním vnějšího vWF (koncentrátů faktoru VIII s obsahem von Willebrandova faktoru).

Desmopresin uvolňuje vnitřní vWF z cév a tím zvyšuje jeho plazmatickou hladinu. Je to syntetický lék podobný hormonu, který se v organismu přirozeně vyskytuje. Lze jej aplikovat intravenózně (do žíly), subkutánně (podkožně) a nazálně (do nosu). Desmopresin však nelze podávat trvale, je nezbytné dělat přestávky, aby si organismus sám vybudoval zásoby von Willebrandova faktoru. Používá se u pacientů s 1. typem von Willebrandovy choroby a u některých forem typu 2 vWCH. U pacientů se 3. typem nemoci se desmopresin nepoužívá. Desmopresin u nás není běžně k dispozici. Zajímavostí je, že se jedná původně o československý patent ze 70. let minulého století.

Koncentráty faktoru VIII s obsahem von Willebrandova faktoru jsou vyráběny z plazmy dárců a podávají se jako náhrada těchto chybějících koagulačních faktorů. Používají se v případě, že dochází ke krvácením a úrazům, a dále jako příprava a prevence při operačních zákrocích. Dávka, četnost podání přípravku a doba léčby závisí na druhu krvácení a jeho závažnosti. Podávají se intravenózní injekcí (do žíly), přičemž aplikace trvá několik minut (může ji provádět i pacient samostatně). Léčba se volí u všech pacientů s těžkou formou onemocnění (typ 3) a u části nemocných s typem 2 a 1 (jestliže se u nich projevuje špatná tolerance desmopresinu nebo je terapie desmopresinem neúčinná).

V léčbě vWch jsou také používány podpůrné léky, jako jsou antifibrinolytika, léky podporující funkci krevních destiček, fibrinová lepidla a hormony.

Antifibrinolytika pomáhají udržet vzniklou sraženinu pozastavením aktivity plazminu – enzymu rozpouštějícího krevní sraženiny. Tyto léky neovlivňují samotný proces koagulace, a nejsou tedy ekvivalentem desmopresinu nebo koncentrátů koagulačních faktorů. Jedná se o přípravky zvláště účinné jako prevence při zubních zákrocích, krvácení z nosu a ústní dutiny a při léčbě těžkých menstruačních krvácení. Lze je podávat jako intravenózní injekce (do žíly), místně aplikovaný roztok nebo formou tablet.

Léky podporující funkci krevních destiček mají jednak protikrvácivý účinek a jednak působí protektivně na cévy, a to na prvním stupni hemostázy, ovlivňující počáteční fázi zástavy krvácení (interakcí výstelky cév a krevních destiček). Zvýšením přilnavosti destiček a úpravou kapilárního odporu zkracují dobu krvácení a snižují krevní ztráty. Tyto léky nemají aktivitu plazmatických koagulačních faktorů.

Fibrinové lepidlo neboli látka obsahující fibrin je přírodní bílkovina vznikající v procesu hemokoagulace, jež se při hojení ran vstřebává. Aplikuje se přímo do místa krvácení a vhodné je zejména při stomatologických zákrocích, hojení ran apod.

Kontraceptiva s obsahem estrogenů lze užít v léčbě menstruačního krvácení. Zvyšují hladinu vWF a faktoru VIII a působí i přímo na děložní sliznici.


Domácí léčba


Malá krvácení a drobné úrazy vždy nevyžadují lékařskou péči. Pacient si může zastavit krvácení samostatně stisknutím poraněného místa nebo studeným obkladem na modřiny. V případě těžších typů nemoci (2 a 3) je často nezbytné doplnit nedostatek koagulačního faktoru. Díky dostupnosti léků se pacienti mohou léčit doma. Domácí terapie spočívá v samostatné aplikaci desmopresinu nebo koncentrátů. Pacienti (dospělí i děti) si po příslušném proškolení v centru pro léčbu onemocnění srážlivosti krve dokážou samostatně připravit a často i intravenózně aplikovat lék doma. Výhodou domácí léčby je mimo jiné usnadnění každodenního fungování a akceptace choroby, což je důležité zejména pro malého pacienta. Pozitivem je i rychlejší zahájení léčby v případě, že nastane krvácení. O tom, zda bude pacient léčen doma, rozhodne ošetřující lékař – hematolog.

Pro všechny pacienty s von Willebrandovou chorobou však platí, že by měli být raději pod dohledem specialistů. O své diagnóze by měli zpravit ošetřujícího lékaře, který ji zohlední hlavně při plánování operací.